拋開各種觀點(diǎn)，對于目前準(zhǔn)備投資病原檢測賽道的投資者，正在開發(fā)mNGS產(chǎn)品的IVD企業(yè)們，乃至目前專注提供臨床檢測服務(wù)的第三方醫(yī)檢所，這篇文章可以說是瞬間啟動了大家腦海中的暫停鍵，進(jìn)而引發(fā)深層次的思考和調(diào)整。

01

mNGS技術(shù)在特定的臨床應(yīng)用場景下，具有臨床意義：感染性疾病的診斷和療效檢測的常見手段形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物字、分離培養(yǎng)等方法發(fā)揮著重要的作用。
mNGS作為一項新興的技術(shù)手段，理論上目前能無偏倚的檢出近萬種微生物，在疑難危重癥及罕見病原體感染診斷中提供了有效的技術(shù)手段，這是基調(diào)。

02

限定產(chǎn)品臨床使用場景：mNGS只能作為后線檢測手段，不能做為普適性的檢測手段，檢測結(jié)果亦不能單獨(dú)作為病原學(xué)確診或排除的依據(jù)：mNGS用于傳統(tǒng)檢驗方法未能給出明確病原學(xué)結(jié)果從而影響患者準(zhǔn)確診療的感染性疾病、新發(fā)突發(fā)傳染病、危急重癥或排除其他發(fā)熱疾病。
推薦臨床通過擬診先行傳統(tǒng)微生物檢驗及常規(guī)分子生物學(xué)產(chǎn)品檢測常見病原體，不盲目使用mNGS技術(shù)。適用場景舉例了7條，與目前已經(jīng)發(fā)表的各項專家共識如出一轍，例如用于不明原因發(fā)熱、急危重癥、免疫受損繼發(fā)感染等較為特殊的感染類型。

03

檢測病原體種類范圍不能只申報幾種常見病原，應(yīng)是在適應(yīng)癥下，樣本類型所能檢出的所有病原：由于mNGS產(chǎn)品檢測原理為對臨床樣本中存在的病原體核酸進(jìn)行無偏倚的檢測，不應(yīng)局限為某一種或某幾種常見病原微生物，應(yīng)為產(chǎn)品適應(yīng)證、適用樣本中所有可報告的病原微生物。

04

建議使用臨床應(yīng)用級自建數(shù)據(jù)庫，并在數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、使用和管理上進(jìn)行嚴(yán)格管理：盡管目前有公共的數(shù)據(jù)庫，但仍然建議構(gòu)建能滿足臨床需求的自建數(shù)據(jù)庫。

05

產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)驗證及確認(rèn)過程中，對于病原的評價應(yīng)有充分的覆蓋度、代表性：因mNGS預(yù)期用途涵蓋的病原體的種類非常廣，產(chǎn)品驗證與臨床試驗應(yīng)對檢測范圍內(nèi)的病原體進(jìn)行有充分覆蓋度、有充分代表性的性能評價。
臨床試驗入組人群應(yīng)與適用人群一致。臨床試驗對比方法應(yīng)綜合選擇病原體分離培養(yǎng)、影像學(xué)檢查結(jié)果、基于宿主反應(yīng)的檢測結(jié)果等，治療后患者的臨床表現(xiàn)和治療效果的隨訪結(jié)果也可以作為臨床試驗對比方法的證據(jù)。同時臨床試驗中也應(yīng)對于胞內(nèi)感染菌、具有較厚細(xì)胞壁的病原微生物等的臨床性能進(jìn)行研究。

對于上述審評考量，不難看出，相較于目前大多數(shù)IVD產(chǎn)品的注冊審批形式，mNGS技術(shù)轉(zhuǎn)化成IVD產(chǎn)品的過程尤其復(fù)雜，標(biāo)準(zhǔn)更高，要求更嚴(yán)，過程中需要考慮因素眾多，同時還涉及了一系列產(chǎn)品配套的要求，包括測序、分析數(shù)據(jù)庫，甚至包括數(shù)據(jù)解讀等等。

讀者從字里行間不難看出CMDE對于這類產(chǎn)品的審批態(tài)度慎之又慎。因此，擺在企業(yè)面前的困難也很現(xiàn)實(shí)：按照文章中的思路及要求進(jìn)行mNGS的開發(fā)及驗證，只能說是蜀道難，難于上青天。

mNGS IVD產(chǎn)品適用范圍大幅度縮水

盡管在臨床共識層出不窮，測序成本不斷下降的情況下，CMDE將mNGS產(chǎn)品的應(yīng)用場景限定在疑難危重癥及罕見病原體感染診斷，且只能作為后線檢測手段，從市場層面上就造成mNGS IVD產(chǎn)品適用范圍大幅度縮水。

相信CMDE非常清楚，目前市場上有很多家提供mNGS檢測服務(wù)的廠商，基本上是八仙過海各顯神通，搶占著病原微生物臨床檢測的市場份額。而這其中，顯然大部分廠商的理想之路都是最終報證。

審評要求中顯現(xiàn)出來的對于預(yù)期用途的大幅度限制，會導(dǎo)致市場現(xiàn)有mNGS檢測基本無法和后續(xù)IVD產(chǎn)品（即使能申報成功的話）劃等號，相信這點(diǎn)對于關(guān)注病原微生物檢測行業(yè)的投資人來說，并不是個令人開心的消息。
產(chǎn)品設(shè)計難乎其難

從產(chǎn)品設(shè)計層面看，要求產(chǎn)品在限定臨床場景中檢測“樣本類型所能檢出的所有病原”，而不是局限于幾種病原微生物，掐滅了眾多IVD企業(yè)的任何捷徑想法。

而既然檢測范圍必須足夠大，那么就需要“產(chǎn)品驗證與臨床試驗應(yīng)對檢測范圍內(nèi)的病原體進(jìn)行有充分覆蓋度、有充分代表性的性能評價”。

問題來了：涵蓋多少病原才能算是足夠和有代表性？研發(fā)性能驗證到什么地步才算充分？常見病原好說，罕見病原能否集全？陽性判斷值是否每種菌都要制定？臨床試驗到底要用什么對比方法多，驗證到多少例樣本、多少種病原才能算是做了有代表性的充分驗證？

上述任何一個問題，都足夠讓一個準(zhǔn)備申報mNGSIVD產(chǎn)品的企業(yè)心驚膽戰(zhàn)。

自建數(shù)據(jù)庫，對企業(yè)有著極大的軟實(shí)力要求

以往，IVD企業(yè)對于產(chǎn)品檢測結(jié)果的輸出，更多體現(xiàn)在基于陽性判斷值確定陰陽性；而檢測報告的解讀，更多依靠臨床醫(yī)生。

從CMDE的對于mNGS產(chǎn)品的要求中看出：在產(chǎn)品出具報告時，即要求從臨床角度完成第一次數(shù)據(jù)解讀，這可以說是在產(chǎn)品應(yīng)用的完整度上又進(jìn)了一步。

而能夠達(dá)到這樣的數(shù)據(jù)標(biāo)注、標(biāo)準(zhǔn)制定、結(jié)果解讀、更新維護(hù)的，必然是前期已經(jīng)積累足夠臨床數(shù)據(jù)并且擁有一支強(qiáng)大專業(yè)數(shù)據(jù)解讀團(tuán)隊的企業(yè)。這在無形之中又淘汰掉了大批實(shí)力不夠的企業(yè)。

我們再回過頭來看，CMDE在目前尚無mNGS產(chǎn)品獲批的情況下，發(fā)出如此詳實(shí)具體的文章，想必應(yīng)該是有多家企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)入了審評階段；而文中處處透露的不確定性，顯然是目前產(chǎn)品都還沒有滿足審評要求。

雖然目前尚沒有mNGSIVD產(chǎn)品獲批，但提供mNGS服務(wù)的臨床檢測企業(yè)已經(jīng)不在少數(shù)，mNGS在臨床上也在持續(xù)發(fā)揮著巨大作用。眾所周知，新冠病毒的發(fā)現(xiàn)、以及后續(xù)變異毒株的監(jiān)測溯源，mNGS技術(shù)都是關(guān)鍵。同時mNGS也為疑難急危重癥病原學(xué)診斷提供了有效的技術(shù)手段：在傳統(tǒng)培養(yǎng)方法和檢測方法束手無策的情況下，為臨床醫(yī)生提供一雙慧眼，挽救了無數(shù)患者的生命。

技術(shù)的誕生和應(yīng)用永遠(yuǎn)先于監(jiān)管。目前的mNGSIVD產(chǎn)品審評路徑尚不清晰，文中包含諸多和常規(guī)IVD審評的不同之處，很多問題也尚未給出明確答案。包括上文提到的、如何研發(fā)驗證的問題，又譬如對于數(shù)據(jù)庫的維護(hù)更新是否會觸發(fā)一個產(chǎn)品的頻繁變更，導(dǎo)致進(jìn)行新一輪的性能研究，臨床試驗，注冊變更？數(shù)據(jù)庫的標(biāo)準(zhǔn)化如何在各個廠家中形成？這一系列問題都需要監(jiān)管層面給出進(jìn)一步指導(dǎo)。

雖然任何行業(yè)必定存在魚龍混雜的情況，但是mNGSIVD產(chǎn)品的研發(fā)注冊門檻被架的如此之高，非常不利于頭部企業(yè)帶頭規(guī)范市場。

筆者認(rèn)為，既然mNGS技術(shù)臨床合規(guī)轉(zhuǎn)化應(yīng)用迫在眉睫，那么亟需由監(jiān)管部門牽頭，聯(lián)合臨床專家和頭部檢測企業(yè)共同商定出明確可行的產(chǎn)品研發(fā)注冊標(biāo)準(zhǔn)，從而促進(jìn)優(yōu)秀新技術(shù)的落地，而不是毀掉一個有巨大臨床需求的行業(yè)。

期待在不久的將來，企業(yè)和監(jiān)管部門能夠共同探索出一條適合mNGS技術(shù)應(yīng)用轉(zhuǎn)化的道路，更好的服務(wù)臨床，造福臨床患者。